Thượng Hải Nhuốm Máu tái hiện hình ảnh Thượng Hải những năm 1930, nơi các băng đảng đối đầu quyết liệt. Trong bối cảnh này, Lý Tử Hào và Phương Kiệt trở thành cặp huynh đệ đồng sinh cộng tử sau nhiều trận gió tanh mưa máu.
Tuy nhiên, tình yêu và sự phản bội làm phức tạp thêm mối quan hệ của họ. Đường Thiên Thiên, người mà Phương Kiệt yêu thầm, lại yêu say đắm Lý Tử Hào. Trong khi đó, Lý Tử Hào phát hiện ý trung nhân Lam Nhược Vân đã trở thành người tình của Đường tiên sinh.
Đường tiên sinh muốn xưng bá bến Thượng Hải và bày ra một trò lừa kinh thiên động địa, trong đó Lý Tử Hào đóng vai trò quan trọng. Nhưng ông ta không biết rằng Lý Tử Hào thực sự là thành viên của tổ chức ám sát Lam Y Xã, một tổ chức bí mật. Những bí mật và phản bội sẽ dẫn đến một loạt các sự kiện đầy bất ngờ.