Mối quan hệ tình cảm giữa các nhân vật chính trở thành tâm điểm trong Học Thuyết Vụ Nổ Lớn (Phần 4). Sheldon Cooper, thiên tài vật lý kỳ lạ, dành nhiều thời gian bên cạnh Amy Farrah Fowler, một nhà khoa học thần kinh xinh đẹp và thông minh.
Trong khi đó, Howard Wolowitz, kỹ sư hàng không vũ trụ, cố gắng chinh phục Bernadette Rostenkowski, một nhà vi sinh vật học thú vị và quyến rũ. Tình cảm của họ dần được thắt chặt qua nhiều tình huống hài hước và thú vị.
Leonard Hofstadter và Penny, cặp đôi được nhiều người quan tâm, nỗ lực tìm cách để bình thường hóa mối quan hệ của mình. Liệu họ có thể vượt qua những khó khăn và khác biệt để hạnh phúc bên nhau không? Những câu hỏi này sẽ được giải đáp trong Học Thuyết Vụ Nổ Lớn (Phần 4), khi các nhân vật điều hướng tình yêu, tình bạn và cuộc sống hàng ngày.