Tôi, Earl Và Cô Bạn Hấp Hối xoay quanh cuộc sống của Greg, một cậu học sinh đang trải qua năm cuối trung học một cách khá ẩn danh. Cậu cố gắng tránh các tương tác xã hội như thể chúng là bệnh dịch hạch vậy. Song song đó, Greg bí mật làm những bộ phim kỳ quái, sôi nổi với Earl – người bạn duy nhất của anh.
Mọi thứ dần thay đổi khi mẹ Greg buộc cậu phải kết bạn với một người bạn cùng lớp đang mắc bệnh bạch cầu. Đây là một bước ngoặt lớn trong cuộc sống của Greg, khiến cả sự giấu tên và tình bạn của anh đều có nguy cơ tan vỡ.
Greg buộc phải đối mặt với nhiều thay đổi và khám phá những mối quan hệ mới. Quá trình này giúp cậu phát triển và trưởng thành hơn, học cách cân bằng giữa cuộc sống riêng tư và các mối quan hệ xã hội. Bộ phim mang đến những giây phút hài hước, chính kịch, giúp khán giả cảm nhận được nhiều cung bậc cảm xúc.