Tình Chị Em 2 tiếp tục câu chuyện về tình bạn thân thiết giữa bốn cô gái trẻ. Carmen quyết định ở lại gần bạn bè và mẹ đang mang thai của mình thay vì tham gia một vở diễn tại Vermont. Tuy nhiên, khi biết rằng mỗi người bạn của cô đều có kế hoạch riêng cho mùa hè, Carmen cảm thấy không muốn bỏ lỡ cơ hội bên cạnh họ.
Mỗi người bạn đều có những bí mật và thách thức riêng. Lena phát hiện ra người bạn trai Kostas đã kết hôn và phải đối mặt với sự thật về mối quan hệ của mình. Bridget tìm thấy những lá thư từ bà ngoại mà cha cô đã giấu, giúp cô khám phá thông tin về mẹ và bản thân. Tibby trải qua một mối quan hệ thân mật với bạn trai và lo lắng về khả năng mang thai. Trong khi đó, Carmen có cơ hội tham gia vào một vở kịch và phát triển cảm xúc với nam diễn viên chính Ian.
Dù mỗi người đều có con đường riêng, họ vẫn nhận ra rằng tình bạn của họ là điều có thật và không thể thay thế. Tình Chị Em 2 là câu chuyện về sự gắn kết và trưởng thành của bốn cô gái trẻ khi họ khám phá cuộc sống, tình yêu và bản thân. Qua những trải nghiệm của họ, bộ phim mang đến thông điệp về giá trị của tình bạn và sự ủng hộ giữa những người bạn.