Nữ Quỷ Máu Lạnh: Bóng Tối Kinh Hoàng xoay quanh một thế giới nơi con người bị săn đuổi bởi những quái vật gọi là Elder Bairns. Để đảm bảo an toàn, con người đã lập một giao ước tên là Shrovetide, cho phép Elder Bairns ăn thịt người trong một khoảng thời gian nhất định.

Saya Kisaragi, nhân vật chính, chiến đấu với Elder Bairns khi chúng tấn công làng của cô. Sau đó, cô phát hiện mình là một Elder Bairn bị cấm uống máu người do một lời thề. Vì tham gia một cuộc cá cược, Saya trải qua một thí nghiệm nhưng nó thất bại và dẫn đến thảm sát những người tham gia. Bị phản bội, Saya thề sẽ trả thù Fumito Nanahara, người đứng đầu tổ chức giám sát Shrovetide.

Fumito, thông qua nhóm bí mật Tower và tập đoàn Seventh Heaven, đã kiểm soát chính quyền Tokyo và ban hành Dự luật Sắc lệnh Thanh niên. Dự luật này áp đặt lệnh giới nghiêm cho trẻ vị thành niên và kiểm soát việc sử dụng internet. Những hành động này làm nền tảng cho cuộc trả thù của Saya và đẩy thế giới vào bóng tối kinh hoàng.

Câu chuyện Nữ Quỷ Máu Lạnh: Bóng Tối Kinh Hoàng đan xen giữa hành động, kinh dị và khoa học viễn tưởng, tạo nên một bức tranh tối tăm về một tương lai không xa.