Độc Tâm Thần Thám xoay quanh câu chuyện của Thanh tra cao cấp Diêu Học Thâm, một người có khả năng đặc biệt – “độc tâm thuật”. Ngoài việc dựa vào lời khai và chứng cứ, anh có thể phán đoán sự việc thông qua sắc mặt, cử chỉ, âm thanh và ngôn ngữ cơ thể của đối phương. Nhờ khả năng này, Học Thâm trở thành cảnh sát có tỷ lệ phá án cao nhất đội trọng án.
Tuy nhiên, khả năng đặc biệt của Học Thâm cũng khiến đồng nghiệp cảm thấy bất mãn. Hai cảnh sát mới, Diệp Triển Đình và Hồ Lễ Hiền, ban đầu gặp khó khăn khi làm việc với anh do phương pháp hành động không theo nguyên tắc cơ bản của Học Thâm. Từ đó, cả ba nảy sinh nhiều mâu thuẫn và hiểu lầm.
Cuộc sống cá nhân của Học Thâm cũng trở nên phức tạp khi em gái của anh, Trình Bối Nhi, bắt đầu hẹn hò với Hồ Lễ Hiền. Đồng thời, Diệp Triển Đình, người vừa ly hôn, bắt đầu phát triển tình cảm với Học Thâm, khiến anh rơi vào trạng thái bất an và bối rối. Những rắc rối trong công việc và cuộc sống cá nhân đã che giấu những khúc mắc mà Học Thâm không thể giải quyết trong nhiều năm.
Câu chuyện của Độc Tâm Thần Thám là một hành trình đầy ắp tiếng cười và cảm xúc, khi các nhân vật khám phá những bí mật và cuối cùng hiểu rõ chính mình.