“Điều Cơ Bản (Phần 6)” tiếp tục hành trình của Sherlock Holmes, một người nghiện ma túy đang hồi phục và cựu cố vấn của Scotland Yard. Anh hỗ trợ Sở Cảnh sát Thành phố New York giải quyết các vụ án phức tạp, thường khiến Đại úy Thomas Gregson cảm thấy khó chịu với cách làm việc không theo quy củ của mình.
Bên cạnh Holmes là Tiến sĩ Joan Watson, người bạn đồng hành tỉnh táo và cũng là một cựu bác sĩ phẫu thuật. Cô được cha của Sherlock thuê để giúp anh phục hồi và dần dần trở thành người học việc và cộng sự chuyên nghiệp của anh. Mối quan hệ giữa Holmes và Watson ngày càng phát triển khi họ cùng nhau giải quyết các vụ án.
Trong suốt bộ phim, Holmes phải đối mặt với kẻ thù không đội trời chung và người yêu cũ, Jamie Moriarty. Những cuộc xung đột này không chỉ thử thách khả năng điều tra của Holmes mà còn ảnh hưởng đến cuộc sống cá nhân của anh. Với sự hỗ trợ của Watson và các mối quan hệ xung quanh, Holmes tiếp tục sử dụng trí thông minh của mình để giải quyết tội phạm và tìm kiếm công lý.