Phi Thuyền Mất Tích là một câu chuyện xoay quanh sự kiện bí ẩn của tàu sao Event Horizon. Bảy năm trước, con tàu này đã biến mất trong chuyến hành trình đầu tiên đến Proxima Centauri. Tuy nhiên, nó đã xuất hiện trở lại một cách bí ẩn trong một quỹ đạo đang phân hủy xung quanh Sao Hải Vương.
Một tín hiệu cấp cứu được nhận từ Event Horizon, và tàu cứu hộ Lewis và Clark được điều động. Phi hành đoàn gồm nhiều thành viên với chuyên môn khác nhau, cùng với Tiến sĩ William Weir, nhà thiết kế của Event Horizon. Ông giải thích về ổ đĩa trọng lực thử nghiệm của con tàu, giúp mọi người hiểu cách nó có thể gấp lại không-thời gian.
Tín hiệu cứu nạn dường như bao gồm một loạt tiếng la hét và hú hét, nhưng có vẻ như có một cụm từ tiếng Latinh “Giải phóng tôi”. Phi hành đoàn bắt đầu điều tra và khám phá con tàu bí ẩn, đối mặt với những bí ẩn và kinh hoàng không lường trước được. Sự kiện này đánh dấu sự trở lại của một trong những bí ẩn vũ trụ lớn nhất trong không gian.